Os ensaios clínicos EVOKE e EVOKE+ não encontraram redução significativa na progressão clínica da doença de Alzheimer em pessoas com a forma sintomática inicial. Os estudos avaliaram semaglutida oral e, após 104 semanas, não identificaram diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo na medida usada para acompanhar a evolução cognitiva e funcional.
Juntos, os dois ensaios clínicos randomizados de fase 3 reuniram 3.808 participantes, com idade média de aproximadamente 72 anos. Embora tenham sido observadas mudanças em alguns biomarcadores relacionados ao Alzheimer, essas alterações não se converteram em benefício clínico demonstrável.
Por que a hipótese surgiu
Os agonistas do receptor de GLP-1, classe à qual pertencem medicamentos como semaglutida e liraglutida, são usados no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. A possibilidade de que também protegessem o cérebro ganhou força porque diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade e doença cardiovascular estão associados a maior risco de comprometimento cognitivo.
Além disso, os receptores de GLP-1 estão presentes em regiões do sistema nervoso central envolvidas com memória e cognição. O Alzheimer também envolve alterações no metabolismo cerebral da glicose, resistência à sinalização da insulina, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, mudanças vasculares e perda sináptica.
Em modelos experimentais, estudos com liraglutida mostraram proteção de receptores de insulina e sinapses, além de melhora em alterações de memória. Em primatas não humanos, foi observada proteção parcial contra alterações associadas à exposição à beta-amiloide. Esses resultados sustentaram uma hipótese biologicamente plausível, mas não comprovaram a eficácia de um tratamento em pessoas.
Associação não é tratamento comprovado
Estudos observacionais, principalmente entre pessoas com diabetes tipo 2, encontraram associação entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 e menor ocorrência de comprometimento cognitivo ou demência. Esse tipo de estudo, porém, não demonstra necessariamente causalidade.
Pessoas que recebem tratamento adequado para diabetes e obesidade podem apresentar simultaneamente melhor controle glicêmico, redução de peso e menor risco cardiovascular. Esses fatores também podem influenciar o risco de demência, o que dificulta atribuir o resultado a um único medicamento.
O controle da obesidade, do diabetes, da hipertensão, da dislipidemia e da doença cardiovascular continua relevante para a saúde ao longo da vida. Os agonistas de GLP-1 podem contribuir para esse controle quando há indicação adequada. Isso, contudo, é diferente de afirmar que semaglutida, liraglutida ou outros medicamentos da classe previnem ou tratam diretamente o Alzheimer.
O resultado dos estudos EVOKE e EVOKE+ não encerra todas as pesquisas sobre GLP-1 e neurodegeneração. Moléculas diferentes, outros momentos de intervenção ou populações distintas ainda podem apresentar resultados diferentes. Por enquanto, os dados disponíveis não permitem classificar a semaglutida como tratamento para a doença de Alzheimer.
